Najstarsze ślady pobytu człowieka w Pieninach odkryto zupełnie niechcący wiosną 1985 roku podczas wykopalisk prowadzonych na polu w pobliżu Obłazowej Skały koło Nowej Białej. Okryto wówczas kamienne narzędzia sprzed około 10-9 tys. lat p.n.e. (znalezisko zaliczono do schyłkowopaleolitycznej kultury Federmesser) a przypadkiem natrafiono na ledwie widoczne wejście do pobliskiej, prawie zupełnie zasypanej jaskini. Wysunięto hipotezę, że mogła ona być kiedyś zamieszkała. Przystąpiono do badań, które prowadzono ponad siedem lat, a których wyniki przeszły najśmielsze oczekiwania.
W Obłazowej odnaleziono najstarszą kość ludzką na ziemiach Polskich – paliczek kciuka człowieka neandertalskiego, pochodzący sprzed ponad 50 tysięcy lat. Szczegółowe badania materiału odnalezionego w jaskini pokazały, że była ona zamieszkała również później, około 40-36 tysięcy lat temu i to kilkakrotnie. Z tego okresu pochodzą kamienne ostrza i zgrzebła.
Stwierdzono, że kolejne grupy osadników pojawiły się w okolicach Obłazowej około 20 tysięcy lat temu. Byli to górnicy wydobywający pieniński radiolaryt. W grocie odnaleziono, pochodzące z tego okresu, dwa rogowe kliny z kości renifera (jeden z nich ornamentowany i o spiłowanym końcu) – najstarsze narzędzia górnicze odnalezione w Polsce oraz narzędzia krzemienne, w tym rdzeń wykonany z krzemienia czekoladowego, który wydobywany był w Krzmionkach Opatowskich. Jakim cudem znalazł się w Obłazowej do dziś pozostaje zagadką. Jednak najcenniejszym znaleziskiem z jaskini jest bumerang wykonany z ciosu mamuta, datowany na około 18 tysięcy lat p.n.e. (jego kopię można zobaczyć na wystawie przyrodniczej w Dyrekcji PPN w Krościenku). Najmłodsze znaleziska: fragmenty naczyń, ołowiane ciężarki i bełt kuszy pochodzą z przelomu XV i XVI wieku. Są to najprawdopodobniej przedmioty pozostawione przez rybaków, którym grota służyła wówczas za schronienie.
Według wielu badaczy historii człowieka, grota w Obłazowej powinna być rezerwatem archeologicznym odpowiednio zabezpieczonym a następnie udostępnionym do zwiedzania i edukacji. Zachowała przecież w swoich osadach potężny kawał historii człowieka. Tymczasem zapomniana niszczeje. Jedyne znaleziska, jakich dziś można w niej dokonać to butelki po trunkach i odchody – nie zawsze zwierzęce. A po górującej nad grotą skale, nie patrząc, że to rezerwat, wspinają się miłośnicy sportów ekstremalnych.
Ślady osadnictwa człowieka paleolitycznego odkryto również w Pieninach Właściwych. Na stanowisku w Sromowcach Wyżnych – Kątach odkryto relikt obozowiska, w którym na dużą skalę dokonywano obróbki radiolarytu pienińskiego. Odnaleziono tu również narzędzia z krzemienia bałtyckiego, czekoladowego i jurajskiego podkrakowskiego. Stanowisko datowano na 13-10 tys. lat p.n.e. Stanowi ono unikat ze względu na nieliczne ślady pobytu ludności kultury magdaleńskiej odnajdywane na ziemiach polskich. Kolejny etap osadnictwa wyznaczają materiały znalezione w rejonie wylotu doliny Macelowego Potoku, u podnóża Trzech Koron. Znalezisko datowane na 9 tys. lat p.n.e. świadczy o pobycie ludności zbieracko-łowieckiej należącej do tzw. kultur tylczakowych (schyłkowy paleolit). Wśród odkrytych przedmiotów kamiennych były zbrojniki (wkładki broni drzewcowej) oraz narzędzia do obróbki kości i skór (drapacze, rylce, półtylczaki). Użytkownicy obozowiska najprawdopodobniej trudnili się rybołóstwem, o czym świadczy położenie stanowiska w pobliżu Dunajca.
W okresie neolitu Pieniny nie były stale zamieszkałe. Znaleziska z tego okresu wskazują na występowanie w Pieninach krótkotrwałych obozowisk jaskiniowych (Haligowce) lub obozowisk otwartych reprezentowanych przez ubogie zespoły wyrobów kamiennych. Brak jest znalezisk ceramiki, charakterystycznych dla większości neolitycznych stanowisk z polskich Karpat. Na podstawie badań palinologicznych można stwierdzić, że u schyłku neolitu i we wczesnej epoce brązu w rejonie Pienin pojawiły się grupy pasterskie prowadzące trzebież lasu. Z epoki brązu znaleziono w Pieninach różnorodne, lecz pojedyncze przedmioty.
Okres wczesnośredniowieczny pozostawił w Pieninach także niewielkie ślady. Niewątpliwie istniały wówczas grodziska na górze Zamczysko nad Sromowcami Wyżnymi, na górze Jarmucie koło Szczawnicy i być może w Wąwozie Homole. Nieliczni osadnicy najchętniej zajmowali doliny aluwialne Dunajca, zwłaszcza okolice Krościenka, gdzie zachowały się najstarsze ślady ich pobytu oraz obecne tereny wsi Sromowce Wyżne i Niżne.
Czasy średniowiecza reprezentowane są w Pieninach bardzo nierównomiernie. Od wczesnego średniowiecza do połowy XIII w. Pieniny i Podhale nie podlegały poważniejszej penetracji. Dopiero w pełnym średniowieczu zaznaczają się wyraźnie dwa nurty osadnicze – polski i węgierski, stykające się na linii Dunajca. Początek osadnictwa w polskich Pieninach wiąże się bezpośrednio z ufundowanym w roku 1280 klasztorem Klarysek w Starym Sączu. Nieco wcześniej powstał zamek Pieniny, który wiązać można z osobą św. Kingi, żony księcia Bolesława Wstydliwego. Czas budowy tego założenia obronnego to przypuszczalnie lata 1257 – kiedy to Bolesław nadał Kindze Ziemię Sądecką, a najazdem tatarskim w roku 1287. Pierwszą wsią ufundowaną przez klaryski na prawie magdeburskim były Sromowce Wyżne o pierwotnej nazwie Przekop, wymienione w dokumencie z roku 1323. Nazwa wsi wywodzi się od przekopywania lasów na zasieki broniące przeprawy przez Dunajec. W roku 1348 Krościenko otrzymało od króla Kazimierza Wielkiego prawa miejskie. W tym samym czasie w ręce królewskie przechodzi zamek w Czorsztynie i powstaje starostwo obejmujące Krościenko, Czorsztyn oraz wsie Sromowce Wyżne i Niżne, Maniowy, Grywałd, Hałuszową, Tylmanową, Ochotnicę, Szczawnicę, Kluszkowce.
W końcu XIII i na początku XIV w bardziej intensywniej osadnictwo rozwijało się po drugiej stronie Dunajca na Zamagurzu Spiskim. Do kolonizacji tego terenu w dużej mierze przyczynili się Niemcy tzw. Sasi spiscy sprowadzeni na Zamagurze przez właścicieli Niedzicy, Berzevicsyich. Oni to zasiedlili wsie Dursztyn, Falsztyn, Frydman, Krempachy, Łysą i Szwaby – dzisiejszy Czerwony Klasztor, Lechnicę. Niemiecko-spiski prąd osadniczy odegrał znaczną rolę w przenoszeniu dawnych osad polskich na prawo magdeburskie.
Na przełomie XIV – XV w. od wschodu grzbietami Karpat nadciągnęła w Pieniny ludność wołoska (protoplaści późniejszych Łemków). Był to lud pasterski, który po okresie życia koczowniczego zaczął osiedlać się na stałe. Osadnicy wołoscy zasiedlali tereny wyżej położone, o gorszych glebach, nie nadające się pod uprawę, umożliwiające natomiast kontynuację gospodarki hodowlano – pasterskiej. Powstały wówczas wsie: Jaworki, Szlachtowa, Czarna i Biała Woda, Lipnik, Jarabina, Kamionka, Straniany.